制藥過濾非破壞性完整性測試具體方法

起泡點(diǎn)測試

起泡點(diǎn)測試是一種簡易的非破壞性過濾器完整性測試方法。由于不同過濾器廠家生產(chǎn)的過濾膜的結(jié)構(gòu)不盡相同，所以合格標(biāo)準(zhǔn)也是不同的。必須通過細(xì)菌截流試驗(yàn)證明起泡點(diǎn)的測試標(biāo)準(zhǔn)與過濾器的細(xì)菌截流量之間存在線性相關(guān)，否則，所制定的起泡點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)就是無效的，且不能保證符合該起泡點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)的過濾器能夠截流足夠量的細(xì)菌。圖2.73為過濾器的起泡點(diǎn)與細(xì)菌截流量之間線性相關(guān)圖，通過實(shí)驗(yàn)測得該圖，就可以確立過濾器的起泡點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)。

圖2.73起泡點(diǎn)與細(xì)菌截流量的線性相關(guān)圖

起泡點(diǎn)測試基于毛細(xì)管模型，該模型認(rèn)為，濾膜的結(jié)構(gòu)中充滿了微孔流道，這些微孔流道就形成了很多“毛細(xì)管”，當(dāng)濾膜被潤濕液體完全潤濕后，液體受到表面張力的作用而保留于濾膜內(nèi)部，如果要想將液體擠出膜孔就需要外加一個氣體壓力，能夠克服表面張力將膜孔內(nèi)的液體完全擠出時所需要的最小壓力就是濾膜的泡點(diǎn)值壓力，也就是濾膜的起泡點(diǎn)?；谶@種原理的測試方法，就是起泡點(diǎn)測試法(圖2.74)。

圖2.74起泡點(diǎn)測試原理

起泡點(diǎn)測試是應(yīng)用最為廣泛的一種非破壞性完整性測試方法。以下為泡點(diǎn)值計算公式

式中，BP為泡點(diǎn)壓力;d為孔徑;k為形狀矯正因子;θ為液固接觸角;γ為表面張力。

膜材料、表面張力、接觸角和有效孔徑都會影響濾膜的泡點(diǎn)值。對濾膜而言，有很多微孔存在，每個孔的泡點(diǎn)值不一定完全一樣，所以濾膜的泡點(diǎn)值指的是該濾膜可能的最大膜孔的泡點(diǎn)值，也就是最大直徑膜孔的泡點(diǎn)。當(dāng)達(dá)到泡點(diǎn)后，濾膜至少有一個孔會被吹干，氣體會迅速通過該干燥的孔吹至膜下游，從下游氣體流量的突變可以判斷該濾膜達(dá)到了泡點(diǎn)。高起泡點(diǎn)值并不是意味好的過濾膜，例如，兩種無菌過濾膜用同一細(xì)菌截留可能有不同的最小泡點(diǎn)值;同一種無菌過濾膜采用不同的溶劑進(jìn)行潤濕也會產(chǎn)生不同的最低泡點(diǎn)值。

起泡點(diǎn)測試操作方法

起泡點(diǎn)測試的操作方法分為手動和自動兩種。手動測試通常適用于過濾器面積小于2000cm2的工況;自動測試適用于氣體流速超過100ml/mm或自動測試儀限定的工況。對大面積過濾器而言，由于擴(kuò)散流較大，手工完整性測試中可能會影響泡點(diǎn)值的判斷，所以，對于大面積濾器手工測試推薦采用擴(kuò)散流測試;而對于小面積過濾器，由于泡點(diǎn)與濾器孔徑可以直接關(guān)聯(lián)，可以采用起泡點(diǎn)測試(圖2.75)。

圖2.75手動操作的起泡點(diǎn)實(shí)驗(yàn)

水浸入測試

水浸入(HydroCorr)測試也稱為“擠水法”，該測試方法是基于水在疏水性濾膜表面存在表面張力和毛細(xì)管現(xiàn)象發(fā)展出來的。把水壓進(jìn)最大的膜孔所需要的最小壓力稱為水侵入壓力，進(jìn)行HydroCorr測試時的壓力要低于水侵入壓力，而對于一個完整的過濾器，將不會有水真正通過過濾膜進(jìn)入下游。HydroCorr測試過程中，測定的是折疊過濾器結(jié)構(gòu)尺寸上被擠壓而產(chǎn)生的液面下降形成的“表觀”水流量(圖2.76)，其水流指標(biāo)是與細(xì)菌挑戰(zhàn)有關(guān)。

圖2.76水浸入(HydroCorr)測試的原理

HydroCorr測試法是一種高度靈敏、不用醇類而根據(jù)水流量進(jìn)行疏水性濾膜完整性測試的方法，它有效避免了乙醇與水混合物作為疏水濾芯潤濕溶液帶來的成本高、燃燒隱患、高擴(kuò)散流、難于在線測試且殘留有機(jī)溶劑等缺陷。由于濾膜沒有被潤濕，幾乎是干燥的，所以可以在完整性測試結(jié)束后馬上投入使用，而只需要最少的或不需要干燥工作。

擴(kuò)散流測試

擴(kuò)散流測試也稱前進(jìn)流測試，該方法主要是基于溶解/擴(kuò)散模型。當(dāng)濾膜被潤濕液體完全潤濕后，如果在過濾器的上游存在壓縮氣體，而該壓縮氣體的壓力值又小于泡點(diǎn)壓力時，壓縮氣體一側(cè)的氣體濃度會高于常壓一側(cè)，氣體分子會從高壓側(cè)溶解到潤濕液體中并擴(kuò)散至常壓側(cè),如果在下游接一根管道會發(fā)現(xiàn)有氣體緩慢流出，在低壓側(cè)的氣體流量即為擴(kuò)散流(圖2.77)，通過檢測擴(kuò)散流的完整性測試方法稱為擴(kuò)散流測試。

圖2.77擴(kuò)散流與起泡點(diǎn)的區(qū)別

氣體的擴(kuò)散符合Fick定律，擴(kuò)散流量與濾膜兩側(cè)壓差和膜面積成正比，為了消除測試壓力不同所帶來的影響，擴(kuò)散流測試都在固定的壓力下進(jìn)行(通常為泡點(diǎn)值的80%)。以下為擴(kuò)散流計算公式

擴(kuò)散流量=

式中，擴(kuò)散流量為低壓側(cè)的氣體流量;K為擴(kuò)散/溶解常數(shù);P1-P2為膜兩側(cè)壓差;P為濾膜開孔率;L為有效膜孔的長度;A為膜表面積。

壓力對濾膜的透過氣流量有較大影響。壓力增加，濾膜透過的氣體流量會隨著增加，濾膜下游的氣流從擴(kuò)散流、泡點(diǎn)區(qū)到大量氣流逐漸過渡，圖2.78為濾膜的壓力/流量特征曲線。改變完整性檢測氣體對擴(kuò)散流結(jié)果也會有影響，例如，在2.8bar下采用氮?dú)夂蛪嚎s空氣分別對某同一只濾膜進(jìn)行擴(kuò)散流試驗(yàn)，氮?dú)獾臄U(kuò)散流值為不高于8ml/min;壓縮空氣的擴(kuò)散流值為不高于l0ml/min。二氧化碳在水中溶解性較大，不能作為完整性檢測氣體使用。

圖2.78濾膜的壓力/流量特征曲線

擴(kuò)散流可以評價濾膜的完整性，通過在測試壓力下測量氣體擴(kuò)散流量可以測量擴(kuò)散流(圖2.79)。溫度對擴(kuò)散流有較大影響，但擴(kuò)散流與濾膜孔徑無關(guān)，對于大面積濾器測試，濾膜面積不會影響擴(kuò)散流測試結(jié)果的判斷，推薦采用擴(kuò)散流測試。

圖2.79擴(kuò)散流工作原理圖

完整性檢測不同要求

中國GMP2010版雖然沒有明確過濾前必須做完整性檢測，但歐盟和FDA均要求除菌級過濾器在滅菌后及時進(jìn)行完整性檢測，以保證在藥液過濾前除菌濾膜始終處于完整狀態(tài)。擴(kuò)散流試驗(yàn)的操作方法分為手動和自動兩種，自動完整性檢測儀(圖2.80)可以在排除下游無菌狀態(tài)受到影響的情況下操作，它排除了操作人員的主觀因素，每次操作后可打印記錄并可驗(yàn)證，完全符合GMP的質(zhì)量控制要求。

圖2.80在線完整性檢測儀